Paludisme : Programme de mise en œuvre de la vaccination antipaludique (MVIP)

Le RTS,S/AS01 (RTS,S) est un vaccin qui agit contre Plasmodium falciparum, le parasite le plus mortel à l’échelle mondiale et le plus prévalent en Afrique.* En janvier 2016, ce vaccin a été recommandé par l’OMS pour une introduction pilote dans certaines régions de trois pays africains. L'utilisation du RTS,S sera évaluée en tant qu’outil complémentaire pour la lutte antipaludique, susceptible d’être ajouté à l’ensemble essentiel de mesures recommandées par l’OMS (mais pas de les remplacer), pour la prévention, le diagnostic et le traitement du paludisme.

* Le vaccin n’offre aucune protection contre le paludisme à P. vivax, prédominant dans de nombreux pays hors d’Afrique.

Le RTS,S est le premier vaccin, et le seul jusqu’à présent, ayant montré une efficacité pour réduire significativement le nombre des cas de paludisme, et de paludisme grave menaçant le pronostic vital, chez de jeunes enfants africains.

Depuis 2019, trois pays d’Afrique subsaharienne, le Ghana, le Kenya et le Malawi, ont commencé à introduire le vaccin dans des régions sélectionnées où la transmission du paludisme est modérée à sévère, dans le cadre d'un programme pilote de mise en œuvre à grande échelle coordonné par l'OMS. L'objectif est de vacciner environ 360 000 enfants par an dans les régions sélectionnées des trois pays. Les vaccinations sont pratiquées dans le cadre du programme de vaccination systématique de chaque pays.

Dans le cadre de l'essai clinique de phase 3, mené pendant plus de 5 ans (de 2009 à 2014), environ 15 000 enfants en bas âge et nourrissons ont été recrutés dans 7 pays d'Afrique subsaharienne.* Les sites de l’essai dans ces pays représentaient une grande variété de situations de transmission. Chez les enfants âgés de 5 à 17 mois ayant eu 4 doses de RTS,S, le vaccin a évité environ 4 cas sur 10 (39 %) de paludisme pendant 4 années de suivi et environ 3 cas sur 10 (29 %) de paludisme grave,** avec des baisses sensibles observées dans le nombre global des admissions hospitalières comme de celles dues au paludisme ou à l’anémie sévère. Le vaccin a aussi fait baisser de 29 % les besoins de transfusions sanguines requises pour traiter les cas d’anémie potentiellement mortelle dus au paludisme.

* Il s'agissait des pays suivants: Burkina Faso, Gabon, Ghana, Kenya, Malawi, Mozambique et République-Unie de Tanzanie.

** Par paludisme grave on entend les cas dont l’infection initiale par le parasite évolue vers une forme aiguë et potentiellement mortelle de la maladie.

En octobre 2015, après un examen minutieux des résultats de l’essai de phase 3, deux groupes consultatifs indépendants de l’OMS, le Groupe stratégique consultatif d’experts sur la vaccination (SAGE) et le Groupe de pilotage de la politique de lutte antipaludique (MPAG), ont conjointement appelé à la mise en œuvre pilote du vaccin dans trois à cinq lieux en Afrique subsaharienne.

Dans une note de synthèse publiée le 29 janvier 2016, l’OMS a officiellement adopté la recommandation du SAGE et du MPAG, reconnaissant ce faisant le potentiel du vaccin RTS,S pour la santé publique, tout en prenant en compte le besoin d’une nouvelle évaluation avant d’envisager le déploiement à grande échelle. Il n’y a pour l’instant aucune recommandation politique de l’OMS pour l’utilisation à grande échelle du vaccin antipaludique RTS,S au-delà du programme pilote.

L’efficacité du vaccin RTS,S a été établie par l’essai clinique de phase 3 (voir le paragraphe 3 ci-dessus) ; les enfants ayant eu quatre doses du vaccin avaient un risque sensiblement plus faible de développer le paludisme, y compris sous sa forme grave. Le programme de mise en œuvre de la vaccination antipaludique (MVIP), coordonné par l’OMS, a été conçu pour répondre à plusieurs questions en attente relatives à l’utilisation du vaccin dans le cadre de la santé publique.

Plus précisément, le programme évaluera la faisabilité d’administrer les quatre doses vaccinales recommandées chez l’enfant ; le rôle du vaccin pour réduire la mortalité chez l’enfant ; et son innocuité dans le contexte d’une utilisation systématique. Les données et informations venant du programme pilote orienteront la recommandation politique de l’OMS sur l’utilisation élargie du vaccin.

Les protocoles d’évaluation ont été examinés et approuvés par le Comité d’examen éthique de l’OMS et par les comités d’examen éthique institutionnels ou nationaux de chacun des pays pilotes.

Trois pays – le Ghana, le Kenya et le Malawi – participent au programme. Chacun de ces pays a sélectionné les régions couvertes par le programme pilote.

En décembre 2015, l’OMS a publié un appel à manifestations d’intérêt auprès des ministères de la santé africains pour collaborer avec le programme de mise en œuvre de la vaccination antipaludique. Sur les 10 pays ayant donné une réponse positive, trois ont été retenus sur la base des critères préétablis, les critères essentiels étant le souhait exprimé par le ministère de la santé de s’engager pour le MVIP et des programmes de lutte antipaludique et de vaccination fonctionnant bien.

Il y avait parmi les autres critères : la bonne couverture par les interventions recommandées pour la lutte antipaludique et par les vaccinations de l’enfance ; la transmission modérée à élevée du paludisme malgré une bonne mise en œuvre des interventions recommandées par l’OMS ; le nombre suffisant de jeunes enfants vivant dans les zones de transmission où le vaccin sera introduit ; la forte recherche sur la mise en œuvre ou l’expérience de l’évaluation dans le pays ; et la capacité à évaluer les problèmes d’innocuité. La participation à l’essai du RTS,S de phase 3 était un critère additionnel pris en compte au cours du processus de sélection du pays.

À ce stade, il est important d’apprendre comment procéder au mieux à l’introduction du vaccin antipaludique dans les systèmes de vaccination systématique et d’évaluer cette introduction. Pour ce faire, certains districts/subdivisions administratives dans les zones sélectionnées auront la possibilité d’introduire le vaccin dans leurs calendriers de vaccination au début du programme, tandis que d’autres ne recevront le vaccin qu’à une date ultérieure, dans le cas où l'OMS émettrait une recommandation en faveur d'une utilisation élargie. La répartition des zones entre celles recevant le vaccin et celles ne l’ayant pas se fera au moyen d’un processus dit de « randomisation », basé sur un tirage au sort au moyen d’un programme informatique.

L’introduction du vaccin dans certaines zones, tout en la retardant dans d’autres, est importante pour comprendre l’utilité du vaccin pour la santé publique et elle donnera des informations essentielles pour savoir s’il faut introduire le vaccin dans l’ensemble des pays pilotes puis, plus largement, en Afrique.

Le vaccin est délivré par les ministères de la santé dans le cadre du Programme élargi de vaccination (PEV). Les enfants qui se présentent dans des établissements de santé pour une vaccination dans les zones pilotes des trois pays africains pourront être vaccinés dans le cadre leurs vaccinations systématiques, dans les zones sélectionnées du Ghana, du Kenya et du Malawi. Environ 360 000 enfants par an dans les trois pays pilotes recevront le vaccin RTS,S. Certaines zones retenues pour la participation au MVIP serviront de comparaison et le vaccin n’y sera alors pas disponible initialement.

Les autorités vaccinales des trois pays ont précisé le calendrier de vaccination, sur la base des recommandations de l’OMS. Au Malawi, la primovaccination est proposée à l'âge de cinq mois, tandis qu'au Ghana et au Kenya, la primovaccination est proposée à l'âge de six mois. Un schéma vaccinal de quatre doses est recommandé, les trois premières doses étant administrées à des intervalles d'un mois environ, et la quatrième dose vers le second anniversaire de l'enfant.

Comme pour les autres vaccins administrés aux enfants dans le cadre de la vaccination systématique, les programmes PEV des pays pilotes informent les parents et les communautés sur le nouveau vaccin avant et pendant sa mise en place. Pour le RTS,S, les informations communiquées portent sur les avantages et les risques du vaccin, l’âge auquel un enfant peut être vacciné, le calendrier vaccinal recommandé de quatre doses, les suites de la vaccination et l’importance de continuer à appliquer les autres mesures de lutte antipaludique (comme l’utilisation de moustiquaires imprégnées d’insecticide). Il est également indiqué aux communautés que le vaccin est fourni dans le cadre d’un projet pilote d’introduction.

Les informations sont communiquées individuellement par les agents de santé, ou lors d’exposés présentés par des responsables sanitaires et des professionnels de la santé – à l’aide de tableaux à feuilles mobiles, de brochures et d’affiches –, lors de réunions avec les responsables locaux, par des agents de santé communautaires bénévoles, par des annonces d’intérêt public et dans la presse médicale locale, entre autres. Les parents qui amènent leurs enfants au dispensaire pour les faire vacciner le font de leur plein gré, comme pour les autres vaccins.

Le vaccin est administré dans le cadre de la vaccination systématique assurée par les programmes PEV et d’une façon analogue à celle dont les autres vaccins destinés aux enfants sont proposés aux familles. Comme il ne s’agit pas d’un vaccin expérimental mais d’un vaccin approuvé par les autorités de réglementation, le consentement écrit des sujets vaccinés n’est pas demandé.

Les vaccinations ont commencé en 2019 dans les trois pays pilotes : le 23 avril au Malawi, le 30 avril au Ghana et le 13 septembre au Kenya.

Lors de l’essai de phase 3, le vaccin a été bien toléré en général, avec des réactions indésirables semblables à celles constatées avec les autres vaccins de l’enfance.

Une autorité de réglementation rigoureuse – l’Agence européenne des médicaments – a publié un avis scientifique positif sur le vaccin en juillet 2015, concluant que les bénéfices l'emportent sur les risques. Comme pour les autres nouveaux vaccins et conformément aux réglementations nationales, le profil d’innocuité du RTS,S continuera d’être suivi. Tous les signaux apparus au cours de la phase des essais cliniques continueront d’être surveillés étroitement au cours de l’introduction plus large du vaccin.

Lors de l’essai du RTS,S de phase 3, il y a eu plus de cas de méningite chez les enfants vaccinés que les autres; toutefois, aucun lien de cause à effet avec le vaccin n’a pu être établi.

En moyenne, il y a eu 29 % de cas en moins de paludisme grave chez les enfants vaccinés. Chez ceux où un paludisme grave est apparu, il y a eu plus de cas de paludisme cérébral, un des types de paludisme grave ; toutefois, aucun lien de cause à effet avec le vaccin n’a pu être établi.

Enfin, une analyse post-hoc a mis en évidence un déséquilibre dans la mortalité féminine lors de l’essai de phase 3. Les autorités nationales de réglementation et l’Agence européenne des médicaments (EMA) ont examiné la question. L’EMA a conclu que les informations étaient insuffisantes pour qualifier cette observation de « risque potentiel » (selon la classification officielle de l’EMA) et qu’il s’agissait probablement d’une observation fortuite, mais qu’il convenait de surveiller cet aspect lors de la mise en place du vaccin.

Les effets secondaires connus sont des douleurs et une tuméfaction au point d’injection et de la fièvre. Ils sont semblables aux réactions observées avec d’autres vaccins administrés aux enfants. Le vaccin est associé à un risque accru de convulsions fébriles dans les sept jours suivant l’administration. Lors de l'essai de phase 3, Les enfants ayant fait des convulsions fébriles après la vaccination ont guéri complètement et n’ont pas gardé de séquelles à long terme.

GSK a dirigé la mise au point du RTS,S sur une période de 30 ans. En 2001, GSK a commencé à collaborer avec la Malaria Vaccine Initiative (MVI) de PATH pour continuer le développement du RTS,S. Un essai de phase 3 de 5 ans, sur l’efficacité et l’innocuité, a été mené de 2009 à 2014 grâce à un partenariat impliquant GSK, MVI (avec l’appui de la Fondation Bill & Melinda Gates) et un réseau de centres de recherche africains sur 11 sites dans sept pays. GSK est le fabricant du vaccin.

Dans le cadre du programme de mise en œuvre de la vaccination antipaludique, GSK mène un certain nombre d’études de phase 4 dans certaines parties des zones pilotes. Ces études, une condition requise et la norme pour un nouveau vaccin, permettront de réunir des informations supplémentaires sur l’efficacité du vaccin et sur les effets secondaires associés à son utilisation systématique. Les données collectées lors de ces études de phase 4 complèteront les évaluations pilotes dirigées par l’OMS.

Le MVIP est coordonné par l’OMS en étroite collaboration avec les ministères de la santé des pays participants ainsi que divers partenaires dans les pays et au niveau international.

Le ministère de la santé de chaque pays délivrera le vaccin antipaludique par le biais de son programme national de vaccination dans les zones sélectionnées. Les programmes nationaux de lutte antipaludique veillent à ce que les outils de prévention recommandés par l’OMS, comme les moustiquaires à imprégnation durable (MID) et les combinaisons thérapeutiques à base d’artémisinine (CTA) continuent à être déployés à grande échelle.

L’OMS travaille avec PATH et GSK sur le programme pilote dans le cadre d’un accord de collaboration. PATH fournira à l’OMS un soutien technique et de gestion de projet, et mènera des études sur l’utilisation des soins de santé et les aspects économiques de la mise en œuvre du vaccin. GSK donnera jusqu’à 10 millions de doses du vaccin RTS,S pour le projet pilote, et mènera des études complémentaires pour continuer à surveiller l’innocuité et l’efficacité du vaccin lors de l’utilisation systématique. L'UNICEF apporte son appui pour la prévision des besoins et la mise à disposition des dons de vaccin RTS,S dans les pays pilotes.

Des partenaires de la recherche dans les pays se chargent de l'évaluation de la mise en œuvre pilote du vaccin RTS,S. Il s'agit d'un consortium de partenaires dans chaque pays pilote dirigé par le Kintampo Health Research Centre au Ghana ; la CDC Foundation au Kenya ; et l'University of Malawi College of Medicine au Malawi. Les études sur l'utilisation des soins de santé sont conduites par l'University of Health and Allied Services au Ghana ; la Liverpool School of Tropical Medicine au Kenya ; et le Malawi-Liverpool Wellcome Trust au Malawi.

Les partenaires qui évaluent le projet pilote et étudient l'utilisation des soins de santé sont les suivants :

• Ghana : Kintampo Health Research Centre ; Navrongo Health Research Centre ; Research and Development Division of Ghana Health Service ; University of Ghana School of Public Health; Malaria Research Centre, Agogo Presbyterian Hospital ; University of Health and Allied Services ; Noguchi Memorial Institute of Medical Research ; University of Health and Allied Sciences.
• Kenya : CDC Foundation (National Foundation for the Centers for Disease Control and Prevention, Inc.) ; Centers for Disease Control and Prevention des États-Unis ; KEMRI-Wellcome Trust Research Programme ; U.S. Army Research Directorate-Kenya ; Kenya Medical Research Institute (KEMRI) ; Liverpool School of Tropical Medicine.
• Malawi : University of Malawi College of Medicine ; Malawi-Liverpool-Wellcome Trust Clinical Research Programme ; University of North Carolina Project-Malawi.

L’accord de collaboration entre l’OMS, PATH et GSK définit les rôles et responsabilités de ces trois partenaires pour le MVIP. Plus précisément :

• L’OMS est chargée de la supervision et de la coordination de tous les aspects du programme; ce qui inclut des évaluations rigoureuses de la faisabilité de mettre en œuvre schéma vaccinal de 4 doses, et de son impact et son innocuité dans le contexte de la vaccination systématique. L’OMS fournira aussi une assistance technique aux ministères de la santé du Ghana, du Kenya et du Malawi lors de l’introduction du vaccin par les pays et par l’intermédiaire des programmes nationaux de vaccination dans des zones sélectionnées.
• PATH fournira au programme un soutien technique et de gestion de projet, et mènera des études sur l’utilisation des soins de santé et les aspects économiques de la mise en œuvre du vaccin.
• GSK donnera jusqu’à 10 millions de doses du vaccin RTS,S pour une utilisation dans le programme pilote. GSK mènera aussi des études de phase 4 pour continuer à surveiller l’innocuité et l’efficacité du vaccin lors de l’utilisation systématique, une condition requise et la norme pour tout nouveau vaccin.

Les partenaires examineront également comment assurer au mieux l’approvisionnement en vaccin sur le long terme, dans le cas où l'OMS émettrait une recommandation en faveur d'une utilisation élargie.

En novembre 2016, l’OMS a annoncé que des engagements financiers pour le MVIP avaient été pris par la Gavi, l’Alliance du vaccin, le Fonds mondial de lutte contre le sida, la tuberculose et le paludisme et Unitaid jusqu’à la fin 2020.

Le programme devrait se poursuivre jusqu'en 2023. Le programme pilote fournira des données sur la faisabilité d'administrer le vaccin en situation réelle dans les centres de vaccination des enfants ; sur le rôle que pourrait jouer le vaccin pour réduire la mortalité chez l’enfant ; et sur son innocuité dans le contexte d’une utilisation systématique. Les résultats orienteront les futures décisions concernant l’éventuelle mise à disposition du vaccin à grande échelle.

C’est dans la Région africaine de l'OMS que pèse le plus lourdement le paludisme à l’échelle mondiale. Les enfants en bas âge sont particulièrement vulnérables : pour la seule année 2018, le paludisme a coûté la vie à environ 265 000 enfants africains de moins de cinq ans.*

Ces 20 dernières années, les pays africains ont accompli d'énormes progrès dans la lutte contre le paludisme grâce aux principaux outils recommandés par l'OMS, tels que les moustiquaires imprégnées d'insecticide, les pulvérisations intradomiciliaires d’insecticides et les antipaludiques. Toutefois, dans certaines régions où ces approches ont été adoptées, le nombre de cas de paludisme et de décès reste résolument élevé. De nouveaux outils complémentaires sont nécessaires pour réduire davantage la charge de morbidité, en vue de concrétiser à terme la vision d'un monde sans paludisme.

La plupart des cas et des décès dans cette région sont dus au parasite visé par le vaccin RTS,S (P. falciparum). Ce vaccin a été mis au point tout spécialement pour les enfants africains qui sont ceux qui courent le plus grand risque de mourir du paludisme. Des études supplémentaires seront nécessaires avant de pouvoir en recommander l’utilisation en dehors de l’Afrique.

* En 2018, les enfants âgés de moins de 5 ans représentaient les deux tiers (67 %) des décès mondiaux dus au paludisme, et la grande majorité d'entre eux (environ 265 000) étaient des enfants africains. On estime qu’en 2018, le paludisme est responsable du décès de 405 000 personnes dans le monde.

Les interventions recommandées par l’OMS contre le paludisme sont: les MID, les pulvérisations intradomiciliaires d’insecticides à effet rémanent, le traitement préventif pour les nourrissons et pendant la grossesse et la rapidité du diagnostic et du traitement pour les cas confirmés au moyen d’antipaludiques efficaces. Dans le Sahel, région subsaharienne d’Afrique, la chimioprévention du paludisme saisonnier est recommandée dans les zones de forte transmission saisonnière. Le déploiement de ces outils a déjà fait baisser spectaculairement la charge de morbidité due au paludisme dans de nombreuses régions d’Afrique. L’intensification de ces mesures de lutte permettra de la diminuer davantage.

Alors que les efforts pour maintenir et développer davantage les interventions existantes doivent se poursuivre, des outils et stratégies complémentaires sont nécessaires dans certaines régions pour accélérer la lutte antipaludique et faire chuter la charge de morbidité. Le vaccin antipaludique est proposé comme outil supplémentaire potentiel s’ajoutant à l’ensemble de mesures recommandées par l’OMS pour la prévention, le diagnostic et le traitement du paludisme.

À la suite d’une réunion commune convoquée par le Forum africain pour la réglementation des vaccins (AVAREF) en mai 2018, les autorités nationales de réglementation du Ghana, du Kenya et du Malawi ont autorisé l’utilisation du vaccin RTS,S dans les zones pilotes.

L’Agence européenne des médicaments (EMA) a procédé à une évaluation scientifique du RTS,S et a publié un « avis scientifique européen » sur le vaccin en juillet 2015, dans le cadre de la coopération avec l’OMS, aux termes de laquelle, l’EMA donne des avis sur les médicaments qui ne sont pas destinés à être utilisés dans l’Union européenne, mais qui sont nécessaires pour prévenir ou traiter des maladies d’importance majeure pour la santé publique dans le monde. L’EMA a conclu que, dans une perspective réglementaire, la qualité du vaccin et son profil risque-avantage sont favorables.

Dans son avis, l’EMA n’a pas pris en compte des éléments contextuels, comme la faisabilité de la mise en œuvre, l'utilité du vaccin dans le cadre des autres mesures de lutte antipaludique et le rapport coût efficacité probable de l’intervention dans différentes situations.